Lấy bối cảnh thế giới tương lai những năm 2054 đến 2060, Call of Duty: Advance Warfare mở màn bằng cuộc tấn công của binh sĩ thủy quân lục chiến Mỹ để giải cứu Nam Triều Tiên khỏi sự tấn công của cường quốc Bắc Triều Tiên. Người chơi sẽ nhập vai Binh Nhì Jack Mitchell (Troy Baker) đang chuẩn bị cho cuộc đổ bộ với đồng đội Will Irons (Paul Telfer) và Sergeant Cormack (Russell Richardson). Tiểu đội của Mitchell được thả xuống giữa Seoul giữa cơn lửa đạn. Trong trận chiến, Will Irons hi sinh còn Jack Mitchell cũng bị mất cánh tay trái. Trước khi ngất đi, Cormark xuất hiện và đưa Mitchell rời khỏi chiến trường. Sau đó, vì mất đi cánh tay, Mitchell bị buộc giải ngũ, rời khỏi quân đội. Trong buổi tang lễ của Will Irons, Mitchell được mời gia nhập tập đoàn Atlas, tập đoàn quân sự tư nhân (PMC) lớn nhất thế giới lúc đó bởi Jonathan Irons (Kevin Spacey) - cha của Will và cũng là CEO của Atlas. Kết quả là Mitchell được nhận một cánh tay giả cao cấp để thay thế cho cánh tay bị mất trong trận chiến.

Cùng lúc đó, một tổ chức khủng bố có tên gọi KVA do tên Joseph "Hades" Chkheidze (Sharif Ibrahim) cầm đầu, đã tiến hành vô số những cuộc tấn công khủng bố, khiến thế giới trông cậy vào Atlas để ngăn chặn. Mitchell cùng đồng đội Gideon (Gideon Emery) và các quân lính khác của Atlas cứu thủ tướng Nigerian và sau đó bắt được một kĩ sư công nghệ của KVA tại Lagos trong một hội nghị công nghệ. Tuy nhiên, vào năm 2055, các cuộc tấn công của KVA ngày càng trở nên tinh vi hơn, và Mitchell cùng động đội thất bại trong việc ngăn chặn KVA khỏi việc làm khủng hoảng lò phản ứng hạt nhân tại Seattle. KVA tiến hành nhiều cuộc tấn công lên các nhà máy điện hạt nhân trên toàn thế giới, những vụ nổ phá hủy nhiều thành phố, giết chết hàng nghìn người, và đưa chính phủ và quân đội các nước vào thế bế tắc. Atlas được biết đến nhiều hơn với danh nghĩa lực lượng quân sự chiếm ưu thế trên thế giới, giúp người dân bị ảnh hưởng bởi các cuộc tấn công, và kìm hãm sự hung hăng của KVA.

Bốn năm sau đó, vào năm 2059, Mitchell và Gideon tìm đến một bệnh viện ở Detroit để tìm bắt tiến sĩ Pierre Danois. Sau khi Ilona (Angela Gots) thẩm vấn tiến sĩ, họ đã có thể theo dấu Hades đến Santorini tại Greece nơi các lãnh đạo KVA đang có một cuộc hội nghị. Mitchell dồn Hades và làm hắn bị thương nghiêm trọng. Trước khi chết, Hades nói với đội của Mitchell "Irons đã biết hết", và đưa Mitchell một con chip dữ liệu trong hơi thở cuối cùng.

Ilona phân tích chip dữ liệu, chỉ để tìm ra rằng kỹ thuật viên được giải cứu tại Nigeria bị giết bởi Irons hiện sau khi biết tin về cuộc tấn công toàn cầu KVA, chứng minh rằng ông cố ý cho phép các cuộc tấn công xảy ra để nâng cao danh tiếng Atlas '. Irons cố gắng để có Mitchell và Ilona bị bắt, nhưng họ thoát khỏi 'trụ sở chính tại Baghdad xây dựng lại (gọi là New Baghdad), được hướng dẫn bởi một người lính bí ẩn, trong khi Gideon vẫn bằng Irons' Atlas bên để điều tra thêm. Người lính bí ẩn tiết lộ mình là sĩ quan Mitchell của vị Tư lệnh cũ, Cormack, người bây giờ là một thành viên của Task Force Sentinel, một nỗ lực quốc tế tạo ra ban đầu để điều tra các vụ tấn công nhà máy điện KVA, nhưng bây giờ thêm thắt để ngăn chặn Atlas lên nắm quyền.

Trong năm 2060, Mitchell, bây giờ là một Sentinel, tham gia Cormack, Ilona, và Knox (Khary Payton) khi chúng xâm nhập vào nhà riêng Irons 'ở Bangkok. Nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng Tiến sĩ Danois (bây giờ đã thay đổi bí danh của mình để Bellamy) hiện đang hợp tác với Irons vào "Manticore", một vũ khí sinh học. Họ thiết lập một tracker trên một chiếc máy bay chở vũ khí sinh học bị ràng buộc đối với Argentina. Sentinel sau chặn các máy bay, mà treo ở Nam Cực. Gideon xuất hiện và giúp những Sentinels đánh bại những người lính Atlas sau khi phát hiện những ý định Irons 'cho sinh vũ khí. Nhóm nghiên cứu lấy thành công WMD, và họ có thể lấy một mẫu của nó. Sau khi phân tích mẫu, họ khám phá ra rằng Manticore là một vũ khí được thiết kế để tấn công các DNA của các cá nhân cụ thể, có nghĩa là Irons có thể sử dụng các loại vũ khí mà không có nguy hại cho quân đội của mình. The Sentinel, bây giờ tham gia của Gideon, xâm nhập và phá hủy một Atlas phòng thí nghiệm vũ khí sinh học ở Bulgaria, loại bỏ phần lớn các mẫu Manticore.

Với cốt truyện của ông tiết lộ, Irons phát hành tối hậu của mình để loại bỏ tất cả các chính trị gia, người mà ông nghĩ rằng các vấn đề của thế giới là, tại Đại hội đồng Liên Hợp Quốc và tuyên bố chiến tranh trên thế giới. Sentinel khám phá ra rằng Irons đang có kế hoạch một cuộc tấn công phủ đầu vào Hoa Kỳ và cố gắng để ngăn chặn một cuộc tấn công Atlas trên cả nước trong San Francisco, California. Atlas phá hủy cây cầu Golden Gate, bẫy hạm đội Mỹ ở 3 khu vực vùng vịnh, và cố gắng để tiêu diệt hạm đội trong một cuộc tấn công đơn lẻ. Sentinel sử dụng một railgun trên một chiếc tàu sân bay để tiêu diệt các tàu Atlas tấn công họ. Với tối hậu và các cuộc tấn công trên đất Mỹ, Hoa Kỳ, cùng với phần còn lại của thế giới, tuyên bố chiến tranh chống lại Atlas và Irons ẩn dật trong trụ sở của mình ở New Baghdad.

Bảy tháng sau, Sentinel và quân đội Hoa Kỳ tấn công New Baghdad để ngăn chặn Irons và đưa ông ta ra trước công lý. Tuy nhiên, Atlas phát hành Manticore, giết chết Knox và một số quân địch tấn công. Mitchell, Ilona, và Gideon, mà DNA được công nhận bởi Manticore vì họ là Atlas cựu chiến binh, được tha, cũng như Cormack người đã ở bên ngoài bán kính vụ nổ. Bốn được đưa đến một trại tù Atlas, mà cũng chạy thí nghiệm Manticore về tù nhân của nó. Sentinel trốn thoát nhưng Cormack buông xuôi trước những vết thương gây tử vong trong khi cánh tay giả của Mitchell bị hư hỏng nghiêm trọng, cả hai gây ra bởi Irons. Khi họ thoát khỏi cơ sở, họ khám phá ra rằng Irons đã có đủ Manticore để tấn công mỗi căn cứ quân sự trên thế giới, và sẽ được tung ra một ICBM nạp với các loại vũ khí sinh học trong thời gian ngắn.

Mitchell và Gideon khởi động một cuộc tấn công đơn trên Atlas HQ trong khi sử dụng battlesuits bọc thép (ASTs), và đang thành công trong việc phá hủy các ICBM bio-vũ khí. Họ tìm thấy Irons trong khi các Sentinel khác chuẩn bị để bắn phá các tòa nhà. Irons vô hiệu hóa bộ xương ngoài của họ, buộc Mitchell phải bỏ bộ xương ngoài để đuổi Irons. Mitchell tóm được Irons làm ông ta suýt ngã từ đỉnh tòa nhà xuống đất, nhưng đã kịp bám vào cánh tay giả của Mitchell. Mitchell đã cắt đứt cánh tay giả của mình, làm Irons rơi xuống chết. Khi Gideon đến để mang anh ra khỏi tòa nhà, Mitchell nhấn mạnh rằng cái chết Irons "chưa phải cái kết, mà chỉ mới là sự bắt đầu".